Avenços durant l’any 2011 que canvien la pràctica clínica
Fundació Institut Català de Farmacologia. Servei de Farmacologia clínica, HU Vall d’Hebron. Departament de Farmacologia, Terapèutica i Toxicologia, Universitat Autònoma de Barcelona.
Introducció
A la FICF, amb SIETES, Sistema de Información Esencial en Terapéutica y Salud (www.icf.uab.cat, o bé www.sietes.org) seleccionem diàriament les notícies i articles d’interès sobre farmacologia clínica, terapèutica, farmacoepidemiologia i polítiques farmacèutiques. L’any 2011 hem identificat unes 1.600 cites bibliogràfiques d’interès, de les quals n’hem qualificat 160 com a especialment rellevants. Atès que és impossible resumir i comentar tanta informació en poques pàgines, en la versió electrònica de l’Update hi incloem un Annex amb les cites seleccionades, amb els seus corresponents resums en castellà (SIETES és utilitzat per nombrosos professionals de l’estat espanyol i de països llatino-americans).
Al web de la Fundació Institut Català de Farmacologia (www.icf.uab.cat) hi podeu accedir directament a la base de dades SIETES per trobar-hi les publicacions que ens semblen especialment interessants en les diferents àrees de la terapèutica, i també hi trobareu l’informe complet amb totes les cites. ( més en LLegiu-ne més)
Prescripció saludable en temps de crisi
La crisi econòmica ens obliga a estalviar. Podria semblar que la necessitat d’estalviar pot tenir conseqüències negatives per als pacients i usuaris. Ens preguntem si una prescripció de qualitat ha de ser necessàriament cara.
La despesa en salut és una qüestió política. Depèn de la proporció del PIB que es decideix gastar en atenció a la salut i del model de sistema de salut, les seves prioritats, la seva organització, la gestió, l’accessibilitat per als ciutadans, etc. Fixats aquests paràmetres, el metge té una responsabilitat cabdal sobre la despesa del sistema de salut. En un editorial del NEJM d’agost, es concloïa que quan els metges són responsables col·lectius d’atendre una població determinada amb un pressupost anual fix, és més fàcil que cadascun d’ells prengui decisions mèdiques que tinguin en compte l’efectivitat en relació al cost. Al final, es recordava que tenir en compte l’efectivitat en relació al cost és una opció ètica, tal com la va definir Kant, “perquè si tots els metges actuen de la mateixa manera, d’aquest comportament se’n beneficiaran tots els pacients” 1.
En relació amb aquesta qüestió, va tenir molta repercussió la publicació al mes de juny d’un article sobre els principis per a la prescripció prudent de medicaments (vegeu la taula2,3). L’article va ser molt comentat a la xarxa i a reunions professionals, i a l’octubre un grup de professionals sanitaris espanyols van posar en marxa la Iniciativa per a una Prescripció Prudent a la xarxa (http://prescripcionprudente.wordpress.com/).
El Butlletí Groc va revisar la prescripció saludable dels medicaments en temps de crisi, i va concloure que hi ha moltes possibilitats i oportunitats per millorar l’ús de medicaments en el SNS, de manera que la millora de la qualitat i l’atenció curosa a les necessitats dels pacients no impliqui un augment dels costos, sinó al contrari. I deia: “Però per a què això sigui així, cal impulsar decididament la selecció de medicaments en el conjunt del SNS, prohibir l’activitat comercial als centres del SNS, establir sistemes d’informació sobre medicaments i terapèutica propis del SNS, que la formació continuada sigui desenvolupada al marge de la indústria farmacèutica i sense interferències comercials, desenvolupar una cultura d’avaluació dels resultats en salut” 4.
El metge té dret a rebre informació independent sobre medicaments: el cas dels condroprotectors en l’artrosi
Durant els darrers mesos s’ha revifat la polèmica sobre l’eficàcia dels fàrmacs anomenats “d’acció lenta” en el tractament de l’artrosi (també anomenats SISADOA, que significa symptomatic slow action drugs for osteoarthritis). Les últimes revisions sistemàtiques sobre aquests productes van confirmar que no tenen una eficàcia distingible de placebo5. Els resultats dels assaigs clínics publicats sobre glucosamina, condroïtinsulfat, 2àcid hialurònic
L’article 75 de la Llei 29/2006, de Garanties i Ús Racional dels Medicaments i Productes Sanitaris estableix que “les administracions públiques sanitàries dirigiran les seves actuacions a instrumentar un sistema àgil, eficaç i independent que garanteixi als professionals sanitaris informació científica, actualitzada i objectiva sobre medicaments i productes sanitaris”. Doncs bé, uns dies després que Bioibérica interposés la demanda, el director general de l’IB Salut va enviar una carta a tots els metges d’atenció primària de les Illes que qüestionava la validesa del que s’havia publicat a El Comprimido, qualificava les metanàlisis de controvertides (i no l’eficàcia d’aquests fàrmacs), i advertia que fer recomanacions sobre aquests medicaments “vulnera la llibertat de prescripció”
Aquest incident posa de relleu el valor de la informació actualitzada i objectiva sobre medicaments i terapèutica, palesa que aquesta informació és un deure de l’administració pública i un dret dels professionals de salut per garantir una assistència de qualitat, i ens recorda un cop més que la informació independent i la llibertat de produir-la i de rebre-la estan amenaçades pels interessos de mercat. En aquesta ocasió, polítics, gestors i algunes societats científiques (Sociedad Española de Reumatología, Sociedad Española de Farmacología –que no s’ha de confondre amb la de Farmacologia clínica–), han fet el ridícul donant suport servil a les posicions del fabricant esmentat sense ni tan sols fer públics els seus conflictes d’interessos.Nous anticoagulants: dabigatran, rivaroxaban i apixaban
En els darrers anys s’ha finalitzat el desenvolupament de nous fàrmacs anticoagulants. Diversos assaigs clínics demostren l’eficàcia de dabigatran, apixaban i rivaroxaban. Els resultats també indiquen que l’eficàcia i la seguretat d’aquests fàrmacs no difereix substancialment de la dels anticoagulants cumarínics (antivitamines K). No es disposa de dades sobre la seva seguretat a llarg termini i en poblacions no seleccionades, i no estranya a ningú que ja s’estiguin generant alertes de seguretat. El seu cost és elevat.
El desembre de 2011 la Comissió Farmacoterapèutica de l’ICS va fer pública una nota sobre el dabigatran en la prevenció de l’ictus en pacients amb fibril·lació auricular7. S’hi destaquen els aspectes més rellevants sobre l’eficàcia i la toxicitat del fàrmac, i s’hi fan recomanacions d’ús. S’hi recorda que per al tractament inicial dels pacients amb fibril·lació auricular, es continuen considerant d’elecció els anticoagulants cumarínics. El dabigatran estaria indicat per als que no hagin assolit valors regulars (entre 2 i 3) de l’INR en més d’un 60% de les determinacions malgrat una bona observança de la prescripció per part del pacient, per als que tenen problemes de mobilitat o dificultats per desplaçar-se per determinar l’INR, i per als que presenten al·lèrgia o intolerància als efectes adversos dels anticoagulants orals. A més, té l’inconvenient que de moment no es pot avaluar la intensitat de l’efecte anticoagulant i no es disposa d’antídot. Això empitjora sensiblement el pronòstic quan el pacient pateix un traumatisme, entre altres motius perquè augmenta el risc d’hemorràgia o de trombosi, tal com va es va fer palès en una publicació a finals d’any8.
L’última novetat sobre dabigatran ha estat una metanàlisi de 7 assaigs clínics, publicada el gener de 2012, que suggereix que el seu ús augmentaria el risc d’infart de miocardi (IAM) i de síndrome coronària aguda en comparació dels anticoagulants cumarínics, antiagregants o placebo9. Tot i que el risc absolut podria ser baix, aquesta novetat, només unes setmanes després de la seva aprovació, preocupa, i ressalta la necessitat d’un seguiment estret dels pacients tractats i la importància de millorar els sistemes de farmacovigilància10.
El setembre es va publicar l’assaig ROCKET-AF, amb rivaroxaban en pacients amb fibril·lació auricular11. Va 3
ser un assaig de no inferioritat, a doble cec i controlat amb warfarina. Rivaroxaban no va ser inferior a warfarina, però tampoc superior, ni més segur quan aquesta darrera s’utilitza correctament12. Igual que amb dabigatran, caldrà estar atents a les novetats sobre la seva seguretat i les seves contraindicacions que es vagin fent públiques en els propers mesos.
En l’assaig AVERROES, en pacients amb fibril·lació auricular que no poden rebre anticoagulants orals, l’apixaban va mostrar una eficàcia similar a l’AAS13. En l’assaig ARISTOTLE se’l va comparar amb warfarina per a la prevenció de l’ictus en pacients amb fibril·lació auricular, i no s’hi va mostrar inferior14.
Els tres grans assaigs clínics esmentats mostren que l’eficàcia d’aquests fàrmacs no és sensiblement superior a la dels anticoagulants cumarínics. Malgrat que no necessiten vigilància de l’INR, això no implica que els pacients que els reben no hagin de ser supervisats periòdicament: és gent gran, sovint fràgil, que rep nombrosos medicaments, i per tant amb un risc elevat de manca d’eficàcia, interaccions farmacològiques i efectes adversos, especialment hemorràgia. El fet que es tracta de fàrmacs nous implica incertesa sobre la seva seguretat, a curt i a llarg termini. Cal definir amb més precisió el paper dels nous fàrmacs en aquests pacients i les indicacions de cadascun d’ells. És preocupant que la introducció de nous fàrmacs que poden confirmar-se com a innovacions terapèutiques no s’acompanyi d’una avaluació curosa de la seva eficàcia i la seva toxicitat en la pràctica real.
Els resultats dels assaigs clínics confirmen que aquests fàrmacs també poden produir hemorràgies amb relativa freqüència i que no són més eficaços que els anticoagulants cumarínics. Per tant, no és correcte presentar aquests nous fàrmacs anticoagulants com a més segurs que els cumarínics. Un anticoagulant és, per definició, un fàrmac d’alt risc. I un pacient amb fibril·lació auricular generalment també.
En aquest context, pot ser útil esmentar una metanàlisi d’assaigs clínics en pacients tractats amb cumarines. Els resultats van mostrar que en pacients que havien assolit un tractament ben estabilitzat, la determinació domiciliària (“autocontrol”) pel mateix pacient va donar lloc a una reducció significativa de la mortalitat i de la morbiditat per malaltia tromboembòlica, sense augmentar el risc d’hemorràgia greu, en un grup seleccionat d’adults motivats15. Els resultats d’una metanàlisi posterior mostren una reducció del risc de malaltia tromboembòlica, però el d’hemorràgia greu ni la mortalitat16.Estatines: eficàcia a llarg termini però possible risc de diabetis
Els resultats del seguiment durant 11 anys dels participants en un assaig clínic amb simvastatina, han confirmat l’eficàcia i la seguretat a llarg termini del tractament amb estatines17. No obstant, altres estudis han suggerit que les estatines podrien incrementar el risc de diabetis. A l’assaig HPS, 20.536 adults de 40 a 80 anys amb alt risc cardiovascular van ser aleatoritzats a rebre simvastatina 40 mg al dia o bé placebo. L’any 2002 es van publicar els resultats després d’un seguiment de 5 anys: el tractament amb simvastatina va reduir en un 23% de la morbimortalitat cardiovascular. Al 2011 hem sabut que després d’11 anys de tractament es manté l’eficàcia de la simvastatina, fins i tot després d’haver suspès el tractament. Durant tot el període d’assaig i de seguiment posterior no es van registrar diferències entre els dos grups en la incidència de càncer ni en la mortalitat per càncer o per causes no vasculars.
Malgrat aquestes bones notícies, es manté el dubte sobre el possible risc de diabetis associat a l’ús d’estatines, que ja s’havia suggerit a partir dels resultats d’una metanàlisi d’assaigs clínics publicada el 2010: el tractament de 255 persones amb estatines durant 4 anys donaria lloc a un nou cas de diabetis. Les dades disponibles (referents a atorvastatina) indiquen, però, que el risc depèn en gran part de la presència d’altres factors de risc (hipertensió arterial, hipertrigliceridèmia i IMC elevat).
El 2011 es va publicar una segona metanàlisi de cinc assaigs clínics amb uns 33.000 participants sense diabetis a l’inici. Durant un seguiment mitjà de 5 anys, la incidència de diabetis va ser un 12% més alta amb estatines a dosis altes (atorvastatina o simvastatina en dosis de 80 mg al dia) que amb dosis moderades (10 mg al dia d’atorvastatina, 20 mg al dia de simvastatina o bé 40 mg al dia de pravastatina). Cal tenir en compte, però, que amb dosis altes es va registrar una menor morbimortalitat cardiovascular18. El risc de diabetis associat a les estatines també ha estat observat en una subanàlisi de l’estudi WHI en dones postmenopàusiques19.
Atès l’elevat nombre de persones tractades amb estatines, aquest augment de risc podria tenir impacte sanitari. Malgrat els efectes beneficiosos cardiovasculars de les estatines, sembla raonable vigilar la glucèmia en els 4
pacients tractats amb estatines, i considerar evitar-ne l’ús en persones amb risc de diabetis. Malgrat tot, els resultats dels assaigs clínics indiquen que l’efecte beneficiós compensa llargament els riscos d’aquests fàrmacs.Dubtes sobre la seguretat dels antagonistes de l’angiotensina
Els resultats d’una metanàlisi sobre la seguretat cardiovascular dels antagonistes del receptor de l’angiotensina II (ARA II) descarten la hipòtesi que aquests fàrmacs augmentin el risc d’IAM20. A l’assaig VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) es va registrar un augment del risc d’IAM entre els tractats amb valsartan que va generar controvèrsia sobre la seguretat d’aquests fàrmacs.
En una metanàlisi de 37 assaigs clínics comparatius amb placebo o amb tractament actiu, els ARA II no es van associar a un augment del risc d’IAM, mort, mort cardiovascular o angina. Malgrat algunes limitacions, com la manca de dades per ajustar per la dosi o el compliment, aquestes troballes aporten certa seguretat que els ARA II no causen dany cardiovascular. No obstant, atès que no es va observar efecte beneficiós sobre la mortalitat cardiovascular ni sobre la incidència d’IAM en comparació de placebo, es considera que els ARA II continuen sent una alternativa en els pacients que no toleren els IECA.
La combinació d’un IECA i un ARA II es prescriu sovint a pacients sense que hi hagi una indicació clara per fer-ho. En edicions anteriors de l’Update hem comentat que l’ús simultani d’un IECA i un ARA II s’associa a més risc d’efectes adversos renals, en comparació d’un dels fàrmacs sol. Per tal d’avaluar la seguretat de la combinació amb un IECA i un ARA II a la pràctica clínica, en un estudi observacional en 32.312 pacients que iniciaven tractament amb un IECA, un ARA II o la combinació d’ambdós21, s’hi va veure que les alteracions renals i la hiperpotassèmia van ser més freqüents entre els pacients tractats amb la combinació que en els que rebien monoteràpia. En els darrers anys l’augment de l’ús de fàrmacs inhibidors del sistema renina-angiotensina-aldosterona (així com el d’espironolactona i el de bloquejadors ß-adrenèrgics) ha determinat un increment de la incidència d’hiperpotassèmia. Els pacients d’edat avançada i els que prenen una combinació d’un IECA i un ARA II en tenen un risc més elevat. Crida l’atenció, com ressalten els autors, l’elevat percentatge de pacients que rebien tractament combinat sense una indicació provada i durant pocs mesos.Efectes adversos greus d’aliskirèn, un fàrmac d’eficàcia no demostrada
L’aliskirèn (Rasilez®, Riprazo®, Rasilez HTC®) és un antihipertensiu inhibidor de la renina. En pacients amb hipertensió lleu o moderada hi redueix la pressió arterial de manera similar als IECA o als ARA II, però no hi ha dades sobre la morbimortalitat cardiovascular. S’ha alertat d’un risc d’angioedema i d’insuficiència renal en pacients tractats. El desembre les agències de medicaments europea i espanyola van anunciar una revisió dels efectes beneficiosos i els riscos de l’aliskirèn, després que s’interrompés un assaig clínic controlat amb placebo anomenat ALTITUDE abans del previst, a causa d’una incidència elevada d’efectes adversos22. Hi van participar pacients amb diabetis de tipus 2 i disfunció renal i/o malaltia cardiovascular. L’aliskirèn es va prescriure a dosis de 300 mg al dia, afegit al tractament amb IECA o ARA II. L’estudi es va aturar a causa d’un augment de la incidència d’ictus, complicacions renals, hiperpotassèmia i hipotensió en els pacients tractats amb aliskirèn, en comparació dels que van rebre placebo, sense que s’observés un efecte beneficiós clínic per als pacients. Mentre s’esperen les conclusions finals de la revisió, les agències reguladores recomanen no prescriure medicaments amb aliskirèn a pacients diabètics tractats amb IECA o amb ARA II, així com revisar el tractament antihipertensiu dels pacients que el reben en la propera visita prevista, i suspendre’l en els pacients amb diabetis que ja rebin un IECA o un ARA II. Nosaltres pensem que cap pacient resultarà perjudicat perquè un metge no prescrigui aquest fàrmac.Dronedarona: massa riscos per a un fàrmac d’ús restringit
La dronedarona (Multaq®) és un antiarítmic comercialitzat per al tractament de la fibril·lació auricular. Té una estructura similar a l’amiodarona, sense les molècules de iode i amb un grup metilsulfonamida. L’absència de les molècules de iode implicaria que no té els riscos de toxicitat sobre el tiroides; la presència del grup 5
metilsulfonamida en redueix la liposolubilitat i minimitzaria els efectes neurotòxics.
No obstant, en el principal assaig clínic de desenvolupament del fàrmac, comparatiu amb amiodarona, hi va ser menys eficaç que aquesta. Igual que l’amiodarona, la dronedarona pot tenir efectes adversos aritmogènics, digestius i cutanis. S’ha descrit augment de la creatinina i s’han notificat desenes de casos d’insuficiència renal i d’hepatotoxicitat greu. No es coneixen els efectes a llarg termini, sobretot fibrosi pulmonar. El seu cost és 10 vegades superior al de l’amiodarona. En resum, és un medicament nou i car, que no aporta avantatges d’eficàcia, que té efectes adversos greus no compartits amb l’amiodarona i és 10 vegades més car que aquesta.
L’assaig PALLAS 23, comparatiu entre dronedarona i placebo, en pacients amb fibril·lació auricular permanent i factors de risc de morbimortalitat cardiovascular, es va aturar perquè en el grup de dronedarona hi va haver el doble de morts per causes cardiovasculars i d’ictus que en el grup placebo. L’ingrés per insuficiència cardíaca també va ser més freqüent en els pacients tractats amb dronedarona. L’elevada incidència d’insuficiència cardíaca congestiva i el fet que tots els pacients tenien fibril·lació auricular permanent podrien explicar aquests efectes deleteris. La dronedarona no es recomana en pacients amb fibril·lació auricular permanent, i s’hauria d’evitar en pacients d’alt risc amb fibril·lació auricular no permanent, sobretot amb insuficiència cardíaca24.
A mitjans de 2011 l’Agència francesa AFSSAPS anunciava l’aturada precoç de l’assaig PALLAS amb dronedarona per efectes cardiovasculars greus i recomanava que no s’utilitzés en pacients amb fibril·lació auricular estable; el desembre a França es va decidir no finançar-la a càrrec del sistema de salut. Dinamarca també ha decidit deixar de finançar-la. En canvi a Espanya està finançada, sense restriccions a la seva prescripció.Prudència amb l’ús de psicofàrmacs
Un estudi retrospectiu de cohorts sobre el risc de fractures que requereixen ingrés en pacients tractats amb hipnosedants, va concloure que en la gent gran el risc de lesions amb zolpidem va ser més alt que amb alprazolam i lorazepam, i similar a l’associat a diazepam25. L’elevada incidència de fractures en els grups analitzats reflecteix l’important augment del risc de fractura associat a l’ús d’aquests fàrmacs. Val la pena recordar que les benzodiazepines i altres hipnòtics no tenen eficàcia superior a placebo en el tractament de l’insomni més enllà de tres o quatre setmanes de tractament. A més, produeixen dependència, i això pot explicar la resistència d’alguns pacients a deixar de prendre’ls.
En la gent gran, el tractament amb antidepressius ISRS o amb altres, com trazodona, mirtazapina o venlafaxina, s’ha associat a més risc d’efectes adversos que el tractament amb antidepressius tricíclics26. Un nou estudi de cohorts, en més de 60.000 pacients, va mostrar que el tractament amb antidepressius s’associa a més risc d’efectes adversos greus. No obstant, s’hi van registrar diferències importants segons el fàrmac. Els ISRS es van associar a un augment del risc de caigudes i d’hiponatrèmia. Altres antidepressius com la trazodona, la mirtazapina i la venlafaxina es van relacionar amb un augment de la mortalitat per totes les causes i d’esdeveniments potencialment greus, com intent de suïcidi, autolesió o crisi isquèmica transitòria. En canvi, els antidepressius tricíclics a dosis baixes no es van associar a un increment de la morbimortalitat. Els antidepressius no s’haurien de recomanar com a tractaments de primera línia per a trastorns depressius lleus o de gravetat moderada, sobretot en gent gran. Recordem que la venlafaxina augmenta la pressió arterial.
Un altre estudi publicat a principis de 2012 suggereix que en pacients amb demència ingressats en residències, els antidepressius ISRS, fins i tot a dosis baixes, s’associen a un increment del risc de caiguda amb lesió27.
En alguns estudis els antidepressius ISRS s’han associat a episodis d’hemorràgia digestiva, però en un estudi de casos i controls en diversos hospitals d’Espanya i Itàlia, no es va observar un augment significatiu del risc d’hemorràgia digestiva associada a l’ús d’ISRS28. Els resultats d’un estudi de cohorts indiquen que els pacients tractats amb un antidepressiu ISRS juntament amb un antiagregant plaquetari (àcid acetilsalicílic o clopidogrel) després d’un IAM tenen més risc d’hemorràgia29. Cal ser prudent a l’hora de prescriure un ISRS als pacients amb depressió després d’un IAM.
En un altre estudi observacional en pacients tractats amb acenocumarol es va observar que l’addició de fluvoxamina i venlafaxina augmentava l’INR mentre que els demés ISRS no30. 6Bevacizumab o ranibizumab: l’obstacle de la indicació
Els resultats de l’assaig clínic CATT, comparatiu entre bevacizumab i ranibizumab en pacients amb degeneració macular neovascular associada a l’edat (DMAE), van mostrar que ambdós fàrmacs tenen una eficàcia similar sobre l’agudesa visual quan s’administren amb la mateixa pauta31. La morbimortalitat cardiovascular va ser similar entre els grups. La proporció de pacients amb efectes adversos sistèmics greus va ser més alta amb bevacizumab que amb ranibizumab, però la manca de poder estadístic per detectar diferències en les taxes d’efectes adversos fa que calgui ser estudiat amb més detall. L’editorial acompanyant ressaltava la importància d’aquest assaig tan esperat, malgrat els nombrosos obstacles, i les conclusions són rotundes: “els proveïdors d’atenció a la salut i finançadors de tot el món hauran de justificar el cost d’utilitzar el ranibizumab, i els reguladors d’alguns països hauran de reconsiderar les seves polítiques sobre la il·legalitat d’utilitzar fàrmacs en indicacions no autoritzades, sobretot si es té en compte que per a molts dels seus ciutadans el ranibizumab no és assequible”. Finalment, amb aquestes dades, el bevacizumab es pot considerar una alternativa eficaç i de baix cost al ranibizumab32.
Després dels casos d’endoftalimitis notificats en pacients tractats amb bevacizumab que van generar polèmica sobre el seu ús, una notícia atribueix la causa al reenvasat de les xeringues i no al propi fàrmac. De fet, en un estudi comparatiu entre bevacizumab i ranibizumab, no es van observar diferències en la incidència d’endoftalmitis33.Drospirenona i risc de malaltia tromboembòlica venosa
Dos estudis observacionals, un nord-americà34 i l’altre anglès35, publicats el 2011 van mostrar un augment del risc de malaltia tromboembòlica venosa (MTEV) associat a l’ús de contraceptius orals (CO) que contenen drospirenona. Els resultats de dos estudis de cohorts confirmen aquest risc. En un estudi danès, en comparació de les usuàries de CO amb levonorgestrel, i després d’ajustar per la durada d’ús, l’ús de CO que contenen els progestàgens gestodèn, desogestrel o drospirenona s’associa al doble de risc36. Els resultats d’un estudi de cohorts publicat a finals d’any van confirmar que l’augment del risc de MTEV associat a drospirenona, en comparació dels progestàgens de tercera o de segona generació37. A finals d’octubre l’FDA va alertar d’aquest risc.
Ens preguntem per què aquest contraceptiu menys segur i més car és el més venut. Atès que els contraceptius orals que contenen levonorgestrel o noretisterona s’associen a menys risc de MTEV, es consideren d’elecció i amb la dosi més baixa possible d’estrogen.Hipomagnesèmia per inhibidors de la bomba de protons. Valorar la rellevància clínica
En els darrers anys, diverses agències s’han fet ressò de casos notificats d’hipomagnesèmia en pacients tractats amb inhibidors de la bomba de protons (IBP)38. La majoria dels casos són amb tractaments prolongats i alguns han estat greus.
Tot i que no es coneix el mecanisme, s’ha proposat que l’ús prolongat d’un IBP podria disminuir l’absorció intestinal de magnesi, per un mecanisme de transport actiu. En edicions anteriors de l’Update hem comentat els estudis que implicaven els IBP en un augment del risc de fractures. Aquest risc s’atribueix a que la correcció del pH gàstric i duodenal inhibeix l’absorció del calci. Calci, magnesi i alumini són cations divalents que s’absorbeixen per mecanismes compartits de transport actiu.
La hipomagnesèmia pot donar lloc a hipoparatiroïdisme, hipocalcèmia i hipopotassèmia. La descripció d’alguns casos d’hipomagnesèmia amb diferents IBP suggereix que podria ser un efecte de grup39. Abans de prescriure un IBP durant un període prolongat, seria recomanable considerar avaluar el magnesi, i de manera periòdica durant el tractament, així com en pacients tractats de manera concomitant amb digoxina o altres fàrmacs que puguin reduir les concentracions de magnesi com els diürètics. 7Noves dades sobre els riscos de l’ús prolongat de bifosfonats
Al 2011 nous estudis han confirmat el risc de fractura atípica associat al tractament prolongat amb bifosfonats. Els resultats d’un estudi observacional van mostrar que en dones d’edat avançada el tractament amb un bifosfonat durant més de cinc anys s’associa a un augment del risc de fractures subtrocanterianes, tot i que el risc absolut és baix40. La relació benefici-risc del tractament prolongat amb bifosfonats és incerta. Aquestes troballes ressalten la necessitat d’avaluar de manera acurada el risc individual de fractura. Així, se n’hauria de reconsiderar l’ús en les pacients tractades, sobretot en les que tenen un risc de fractura relativament baix. Alguns autors han proposat un “descans” (de durada no concretada) cinc anys després de començar el tractament. Aquesta recomanació no està basada en proves. Tampoc hi ha raons per recomanar altres fàrmacs proposats per a la prevenció i el tractament de l’osteoporosi, com teriparatida, raloxifè, ranelat d’estronci o denosumab, perquè la seva eficàcia és modestíssima si en tenen, impliquen un risc d’efectes indesitjats greus i són desproporcionadament cars. Val la pena fer esment també d’una revisió sistemàtica sobre intervencions per prevenir les caigudes en gent gran, que va concloure que algunes intervencions senzilles aplicables en atenció primària (exercici físic, vitamina D i modificació dels riscos al domicili) poden disminuir de manera convincent el risc de caiguda41.Riscos associats al nou sistema d’inhalació del tiotropi
A Europa el tiotropi s’utilitza amb dos sistemes d’inhalació diferents: el dispositiu HandiHaler® en pólvores (Spiriva HandiHaler®) i el sistema d’inhalador Respimat® en solució (Spiriva Respimat®). En una anàlisi prèvia es va observar un augment no significatiu de la mortalitat per totes les causes amb el tiotropi amb dispositiu Respimat® en comparació de placebo. En canvi, l’ús de tiotropi en pólvores (HandiHaler®) es va associar a una reducció de la mortalitat.
S’ha publicat també una revisió sistemàtica, en la qual es van incloure cinc assaigs clínics de tiotropi comparat amb placebo, d’almenys 30 dies de durada, amb més de 6.000 pacients. El tractament amb tiotropi amb sistema d’inhalació Respimat® es va associar a una mortalitat significativament més alta, de 2,6% per any, en comparació d’1,8% amb placebo. Es calcula que es produiria una mort addicional per cada 124 pacients tractats durant un any amb la dosi de 5 ?g de tiotropi en comptes de placebo42. S’ha suggerit que amb aquest sistema d’inhalador s’assolirien concentracions plasmàtiques més elevades de l’anticolinèrgic que amb la formulació en pólvores. Segons l’editorial, a falta d’estudis comparatius entre les dues presentacions, la formulació en pólvores és més segura43. Una millora farmacocinètica s’hauria traduït en un increment de les concentracions plasmàtiques i de la toxicitat del fàrmac, i per tant, cal molta prudència.Altres qüestions d’interès
A més dels esmentats, també ens han semblat especialment interessants sis articles addicionals:
A finals d’any es va publicar un molt comentat article sobre ingressos a serveis d’urgències i mortalitat causada per medicaments als Estats Units en més grans de 65 anys. Els resultats no modifiquen el que ja es coneixia des de fa anys: la majoria dels ingressos per efectes indesitjats de medicaments són causats per anticoagulants orals (33%), insulines (14%), antiagregants plaquetaris (13%) i hipoglucemiants orals (11%). És molt probable que les xifres absolutes reals d’ingressos a serveis hospitalaris d’urgències a causa de reaccions adverses siguin molt més elevades que les suggerides en aquest article. Els estudis basats en la revisió d’històries clíniques han donat percentatges de 5 a 15% dels ingressos atribuïbles a efectes indesitjats de medicaments. En l’estudi citat s’hi va fer una revisió retrospectiva, a partir de diagnòstics codificats. Això explicaria que gairebé només s’hi esmentin efectes indesitjats molt coneguts, lligats a l’efecte farmacològic, com hemorràgies per anticoagulants i antiagregants o hipoglucèmia per antidiabètics. Amb aquest mètode de recollida de dades és poc probable que, per exemple, una fractura causada per un antidepressiu sigui comptabilitzada com a efecte indesitjat44.
El gener de 2012 l’EMA ha recomanat la suspensió de la comercialització de tots els productes que contenen meprobamat a causa de la relació benefici-risc desfavorable45. Ja fa més de 30 anys que se sap que el meprobamat és un hipnosedant amb una relació benefici-risc molt més desfavorable que la de les 8
benzodiazepines i altres hipnòtics: el risc de dependència i sobretot el risc d’intoxicació aguda (no rarament mortal) és molt més elevat. L’EMA ha actuat amb més de 30 anys de retard, val la pena prendre’n nota.
També ens ha semblat interessant un article en el qual es revisen medicaments que van ser desenvolupats per a una indicació, però que van mostrar eficàcia en una altra per casualitat46. En ocasions, un efecte indesitjat identificat després de la seva introducció en terapèutica ha servit per identificar-ne una nova indicació (per exemple, malaltia de Parkinson amb amantadina per a profilaxi de la grip). Entre els exemples, s’hi esmenta la colquicina, de la qual s’ha vist que podria ser eficaç en la pericarditis resistent als AINE, després que s’hagués emprat durant anys per al tractament de la gota47. Un cas curiós és el de l’anàleg de les prostaglandines bimatoprost, utilitzat en aplicació tòpica per al tractament del glaucoma: poc temps després de la seva comercialització es van notificar casos de creixement de les pestanyes; el fet ha estat interpretat amb sentit comercial: ara és proposat en cosmètica, per estimular el creixement de les pestanyes.
Per acabar amb bon gust de boca… hem seleccionat un article i un comentari sobre els efectes beneficiosos de la xocolata per a la salut48,49. Més efectes beneficiosos d’alguns petits plaers: el consum de cafè prevé la depressió, i com més cafè menys depressió50.Referències bibliogràfiques
1 Fuchs VR. The doctor’s dilemma — What is “appropriate” care? N Engl J Med 2011;365:585-87.
2 Schiff GD, Galanter WL, Duhig J, Lodolce AE, Koronkowski MJ. Principles of conservative prescribing Arch Intern Med 2011;171:1433-40.
3 Kalisch LM, Caughey GE, Roughead EE, Gilbert AL. The prescribing cascade. Australian Prescriber 2011;34:162-6.
4 Anònim. Prescripció saludable en temps de crisi. Butll Groc 2011;24:5-12.
5 http://www.icf.uab.es/ca/pdf/consulta/ca17722.pdf
6 Anònim. Fármacos sintomáticos de acción lenta y administración oral para la artrosis: dudosa eficacia en el control sintomático y nula actividad condroprotectora. El Comprimido 2010;18:5-10.
7 http://www.icf.uab.es/ca/pdf/informacio/dabigatran.pdf
8 Cotton BA, McCarthy JJ. Acutely injury patients on dabigatran. N Engl J Med 2011;365:2039-40.
9 Uchino K, Hernández AV Dabigatran association with higher risk of acute coronary events. Meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:1-6.
10 Jacobs JN, Stessman J. Dabigatran: do we have sufficient data? Arch Intern Med 2012;172:2-3.
11 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithard G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JP, Berkowitz SD, Fox KAA, Califf RM, for the ROCKET AF investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.
12 del Zoppo GJ, Eliasziw M. New options in anticoagulation for atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:952-53.
13 Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener H-C, Hart R, Golitsyn S, Flaker G, Avezum A, Hohnloser SH, Parkhomenko R, Jansky P, Commerford P, Tan RS, Sim K-H, Lewis BS, Van Mieghem W, Lip GYH, Kim JH, Lanas-Zanetti F, González-Hermosillo A, Dans AL, Munawar M, for the AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364:806-17.
14 Granger CB. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-92.
15 Bloomfield HE, Krause A, Greer N, Taylor BC, MacDonald R, Rutks I, Reddy P, Wilt TJ. Meta-analysis: effect of patient self-testing and self-management of long-term anticoagulation on major clinical outcomes. Ann Intern Med 2011;154:472-78.
16 Heneghan C, Ward A, Perera R, and the Self-Monitoring Trialist Collaboration. Self-monitoring of oral anticoagulation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet 2012;379:322-34.
17 Heart Protection Study Collaborative Group. Effects on 11-year mortality and morbidity of lowering LDL cholesterol with simvastatin for about 5 years in 20 536 high-risk individuals: a randomised controlled trial. Lancet 2011;378:1-8.
18 Preiss D, Seshasai SRK, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, DeMicco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, Braunwald E, Kastelein JJP, de Lemos JA, Blazing MA, Pedersen TR, Tikkanen MJ, Sattar N, Ray KK. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy. A meta-analysis. JAMA 2011;305:2556-64. 9
19 Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, Olendzki BC, Sepavich DM, Wactawski-Wende J, Manson JE, Qiao Y, Liu S, Merriam PA, Rahily-Tierny C, Thomas F, Berger JS, Ockene JK, Curb JD, Ma Y Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the women’s health initiative. Arch Intern Med 2012;172:144-52.
20 Bangalore S, Kumar S, Wetterslev J, Messerli FH. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: meta-analyses and trial sequential analyses of 147 020 patients from randomised trials. BMJ 2011;342:2234.
21 McAlister FA, Zhang J, Tonelli M, Klarenbach S, Manns BJ, Hemmelgarn BR. The safety of combining angiotensin-converting-enzyme inhibitors with angiotensin-receptors blockers: a population-based longitudinal analysis. Can Med Assoc J 2011; doi: 10.1503/cmaj.101333.
22 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Aliskireno (Rasilez, Riprazo, Rasilez HTC): reevaluación del balance beneficio-riesgo. 23 de desembre de 2011.
23 Connolly SJ, Camm AJ, Hallperin JL, Joyner C, Alings M, Amerena J, Atar D, Avezum A, Blomström P, Borggrefe M, Budaj A, Chen S-A, Ching CK, Commerford P, Dans A, Davy J-M, Delacrétaz E, Di Pasquale G, Diaz R, Dorian P, Flaker G, Golitsyn S, Gonzalez-Hermosillo A, Granger CB, Heidbüchel H, Kautzner J, Kim JS, Lanas F, Lewis BS, Merino JL, Morillo C, Murin J, Narasimhan C, Paolasso E, Parkhomenko A, Peters NS, Sim K-H, Stiles MK, Tanomsup S, Toivonen L, Tomcsányi J, Torp-Pedersen C, Tse H-F, Vardas P, Vinereanu D, Xavier D, Zhu J, Zhu J-R, Baret-Cormel L, Weinling E, Staiger C, Yusuf S, Chrolavicius S, Afzal R, Hohnloser SH, for the PALLAS Investigators. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:1-9.
24 Nattel S. Dronedarone in atrial fibrillation – Jekyl and Hyde? N Engl J Med 2011;365:1-2.
25 Finkle WD, Der JS, Greenland S, Adams JL, RidgewayG, Blaschke T, Wang Z, Dell RM, VanRiper KB. Risk of fractures requiring hospitalization after an initial prescription of zolpidem, alprazolam, lorazepam, or diazepam in older adults. J Am Geriatr Soc 2011;59:1883-90.
26 Coupland C, Dhiman P, Morriss R, Arthur A, Barton G, Hippisley-Cox J. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older people: population based cohort study. BMJ 2011;343:455.
27 Sterke CS, Ziere G, van Beeck EF, Looman CWN, van der Cammen TJM. Dose-response relationship between selective serotonin reuptake inhibitors and injurious falls: a study in nursing home residents with dementia. Br J Clin Pharmacol 2012;73:1-3.
28 Carvajal A, Ortega S, Del Olmo L, Vidal X, Aguirre C, Ruiz B, Conforti A, Leone R, López-Vázquez P, Figueiras A, Ibáñez L. Selective serotonin reuptake inhibitors and gastrointestinal bleeding: a case-control study. PLoS ONE 2011;6:e19819.
29 Labos C, Dasgupta K, Nedjar H, Turecki G, Rahme E. Risk of bleeding associated with combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and antiplatelet therapy following acute myocardial infarction. Can Med Assoc J 2011; doi: 10.1503/cmaj.100912.
30 Teichert M, Visser LE, Uitterlinden AG, Hofman A, Buhre PJ, Straus S, De Smet PAGM, Stricker BHCH. Selective serotonin re-uptake inhibiting antidepressants and the risk of overanticoagulation during acenocoumarol maintenance treatment. Br J Clin Pharmacol 2011;72:798-805.
31 The CATT Research Group. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2011;364:1897-908.
32 Rosenfeld PJ. Bevacizumab versus ranibizumab – The veredict. N Engl J Med 2011;364:1966-67.
33 Hawkes N. Expert criticises US decision to stop using bevacizumab for AMD. BMJ 2011;343:658.
34 Jick SS, Hernandez RK. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. BMJ 2011;342:960.
35 Parkin L, Sharples K, Hernandez RK, Jick SS. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. BMJ 2011;342:961.
36 Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Skjeldestad FE, Lookkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. BMJ 2011;343:d6423.
37 Gronich N, Rennert G. Higher risk of venous thrombosis associated with drospirenone-containing oral contraceptives: a population-based cohort study. CMAJ 2011;183:E1319-25.
38 FDA. Proton pump inhibitor drugs (PPIs): drug safety communication – low magnesium levels can be associated with long-term use. ID 90062 10
39 Anònim. Hipomagnesèmia per omeprazol i altres inhibidors de la bomba de protons. Butll Farmacovigilància Catalunya 2011;9:5-6.
40 Park-Wyllie LY, Mamdani MM, Juurlink DN, Hawker GA, Gunraj N, Austin PC, Whelan DB, Weiler PJ, Laupacis A. Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA 2011;305:783-89.
41 Michael YL, Whitlock EP, Lin JS, Fu R, O’Connor EA, Gold R. Primary care-relevant interventions to prevent falling in older adults: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2010;153:815-22.
42 Singh S, Loke YK, Enright PL, Furberg CD. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011;342:d3215.
43 Cates CJ. Safety of tiotropium. BMJ 2011;342:d2970.
44 Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL. Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans. N Engl J Med 2011;365:2002-12.
45 European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisations for meprobamate-containing medicines in the European Union. 20 de gener de 2012.
46 Shaughnessy A. Old drugs, new tricks. BMJ 2011;342:360-61.
47 Imazio M, Brucato A, Cemin R, Ferrua S, Belli R, Maestroni S, Trinchero R, Spodick DH, Adler Y, on behalf of the CORP (COlchicine for Recurrent Pericarditis) Investigators. Colchicine for recurrent pericarditis (CORP): a randomized trial. Ann Intern Med 2011;155:409-14.
48 Buitrago-Lopez A, Sanderson J, Johnson L, Warnakula S, Wood A, Di Angelantonio E, Franco OH. Chocolate consumption and cardiometabolic disorders: systematic review and meta-analysis. BMJ 2011;343:679.
49 Mackenbach JP. The temptations of chocolate. BMJ 2011;343:649-50.
50 Lucas M, Mirzaei F, Pan A, Okereke OI, Willett WC, O’Reilly EJ, Koenen K, Ascherio A. Coffee, caffeine, and risk of depression among women. (Arch Intern Med 2011;171:1571-78).
i diacereïna en pacients amb artrosi de genoll o de maluc indiquen que no milloren el curs de la malaltia. Una metaanàlisi publicada l’any 2010 va concloure que no redueixen el dolor, i que tampoc no tenen un efecte significatiu sobre l’espai interarticular (una variable subrogada). Les revisions sistemàtiques i metanàlisis també han palesat la manca de dades sobre el seu efecte a llarg termini. Als Estats Units i a altres països aquests productes hi estan comercialitzats com a suplements dietètics, i en general no estan finançats pels sistemes públics. A Espanya el SNS hi gasta uns 100 milions d’euros (M€) a l’any. El maig de 2010 el butlletí del Servei de Salut de les Illes Balears (IB Salut) El Comprimido6, i després el blog associat d’informació farmacoterapèutica, van publicar un article en el qual es comentaven les recents revisions sistemàtiques i metanàlisis sobre els SISADOA i concloïa que aquests productes no tenen eficàcia terapèutica. A més, es preguntava perquè aquests fàrmacs estan finançats amb diner públic. L’empresa Bioibérica, fabricant de glucosamina, condritinsulfat i àcid hialurònic, va interposar una demanda judicial contra l’IB Salut, en la qual i exigia que es rectifiqués el contingut de l’article i del blog.
Joan-Ramon Laporte, Roser Llop, Montserrat Bosch